Jako pierwszy opisał to zagadkowe schorzenie austriacki lekarz Andreas Rett w 1965 roku. W poczekalni swojego gabinetu wiedeński naukowiec zaobserwował dwie dziewczynki, które pomimo braku pokrewieństwa zachowywały się bliźniaczo podobnie – w charakterystyczny sposób zaplatały palce dłoni. W tym samym roku wydał publikację opisującą swoje spostrzeżenia, lecz nie spotkała się ona ze zbyt dużym zainteresowaniem w ówczesnym świecie nauki. Dopiero niemal dwie dekady później, w 1983 roku doktor Rett zorganizował pierwsze sympozjum, na którym przedstawił opisy przypadków swoich pacjentów. Wtedy też nowy zespół chorobowy nazwano jego nazwiskiem i wprowadzono pierwsze kryteria diagnostyczne. Jak objawia się zespół Retta, dlaczego pacjentki z tym rozpoznaniem określane są mianem “milczących aniołów” oraz z jakiego powodu schorzenie to występuje niemal wyłącznie u płci żeńskiej?
Co to jest zespół Retta?
Zespół Retta jest to ciężkie zaburzenie neurorozwojowe uwarunkowane genetycznie, które charakteryzuje się występowaniem szeregu objawów klinicznych, głównie ze strony układu nerwowego, układu pokarmowego oraz kostnego. Zespół Retta zaliczany jest do całościowych zaburzeń rozwoju, czyli grupy zaburzeń mających swój początek już w dzieciństwie i charakteryzujących się trudnościami w komunikacji, kontaktach społecznych oraz nieprawidłowościami sfery motorycznej. Do całościowych zaburzeń rozwoju oprócz zespołu Retta zaliczamy m.in. autyzm oraz zespół Aspergera.
Zespół Retta jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności intelektualnej u kobiet. Częstość jego występowania szacuje się na 1:10 000 żywych urodzeń – występuje on niemal wyłącznie u dziewczynek, a przyczyny tej odmienności zostały omówione w dalszej części artykułu.
*zaburzenia neurorozwojowe – grupa stanów zaczynających się w okresie rozwoju, często w wieku przedszkolnym, obejmująca szereg nieprawidłowości zarówno rozwoju ruchowego, jak i intelektualnego oraz społecznego dziecka.
Zespół Retta – objawy
Klasyczny zespół Retta dotyka głównie dziewczynek i charakteryzuje się pozornie prawidłowym rozwojem w trakcie pierwszych 6-18 miesięcy życia. Po tym czasie następuje stopniowa utrata nabytych umiejętności motorycznych, zdolności do angażowania się w kontakty międzyludzkie oraz rozwój stereotypowych, powtarzalnych ruchów rąk.
Z związku z tym, że obraz kliniczny choroby zmienia się wraz z wiekiem pacjentek, zaproponowano przyjęcie czterech faz zespołu Retta, które obejmują okresy życia dziewcząt oraz charakterystyczne dla nich zmiany i objawy:
faza wczesnego rozwoju (6-18 miesiąc życia)
Ciąża, poród oraz pierwsze tygodnie życia dziecka przebiegają bez powikłań i nie podejrzewa się występowania u noworodka schorzeń wrodzonych. Faza wczesnego rozwoju jest bardzo mało charakterystyczna, przez co bardzo łatwo można przeoczyć pierwsze, dyskretne symptomy zespołu Retta. Rodzice określają dzieci jako bardzo spokojne, niepłaczliwe, pogodne. Niemowlęta bez problemu przesypiają całą noc, a także zdarzają im się długie drzemki podczas dnia, przez co opiekunowie często nazywają je “złotymi dziećmi”. Dzieci może charakteryzować mała mobilność i niechęć do zabawy, ale zwykle jest to usprawiedliwiane ich spokojnym, łagodnym usposobieniem. Pierwszymi, często niedostrzeganymi symptomami nieprawidłowego rozwoju ośrodkowego układu nerwowego u dziecka mogą być:
- zbyt wolny przyrost obwodu główki;
- mikrocefalia (małogłowie);
- ograniczony kontakt wzrokowy z opiekunem.
Symptomy te są jednak bardzo niecharakterystyczne i mogą występować w wielu różnych jednostkach chorobowych. Nie są także obserwowane u każdego pacjenta z zespołem Retta.
faza szybkiego regresu (1-4 lata)
Faza druga, czyli etap szybkiego regresu, dotyka dzieci między pierwszym, a czwartym rokiem życia. Charakteryzuje się ona utratą wcześniej nabytych umiejętności, takich jak posługiwanie się rękoma, chodzenie oraz mówienie. Faza ta może mieć przebieg nagły lub stopniowy. Najbardziej charakterystycznym dla fazy szybkiego regresu objawem są stereotypowe, mimowolne ruchy rąk, które objawiają się:
- klaskaniem;
- wykonywaniem ruchów imitujących mycie, pranie lub “wyżymanie” mokrych ubrań;
- wkładaniem rąk do ust.
Ruchy rąk są niezależne od woli dzieci i utrzymują się podczas ich całodziennej aktywności. W fazie szybkiego regresu pojawiają się także zaburzenia oddychania pod postacią bezdechów (chwilowych przerw w oddychaniu), zbyt szybkiego oddychania lub połykania powietrza. U pacjentów obserwowane są zaburzenia snu, napady nieuzasadnionego śmiechu i “nieutulonego” płaczu, którego rodzice nie są w stanie uspokoić. Dochodzi do pogarszania się kontaktów społecznych i nadpobudliwości, dziecko łatwo wpada w złość i irytację, a z drugiej strony coraz bardziej izoluje się od rówieśników. Często w tym okresie pojawiają się pierwsze napady drgawkowe. Problemem stają się też zaparcia, refluks żołądkowo przełykowy (zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku) oraz wzmożone napięcie mięśniowe.
faza pseudostacjonarna (2-10 rok życia)
Etap ten charakteryzuje się stabilizacją stanu ogólnego dziecka – ustępują napady płaczu oraz stopniowo polepsza się jego kontakt z otoczeniem. Bardzo nasilone są jednak objawy ruchowe, wzmożone napięcie mięśniowe oraz problemy z koordynacją ruchów. Często występują napady drgawkowe, które opisywane są jako “wstrząsy całego ciała”. Pojawia się bardzo nasilona skolioza (skrzywienie kręgosłupa), które postępuje i niejednokrotnie wymaga chirurgicznej stabilizacji kręgosłupa. Skolioza stanowi bardzo poważny problem, ponieważ poza dolegliwościami bólowymi może powodować utratę zdolności chodzenia a nawet siedzenia oraz zaburzenia oddychania (w mechanizmie zmniejszenia pojemności klatki piersiowej z uwagi na znaczne skrzywienie boczne kręgosłupa). Okres ten u niektórych pacjentów może trwać latami, nawet do 15-25 roku życia.
faza stabilizacji (15-25 rok życia)
Ostatnia faza dotyczy osób dorosłych i jest okresem stabilizacji choroby. Charakteryzuje się obniżeniem sprawności ruchowej i utratą zdolności chodzenia, o ile w poprzednich etapach była ona zachowana. Ma to związek z pogłębianiem się skoliozy i narastaniem wzmożonego napięcia mięśniowego. Chorzy stają się całkowicie uzależnieni od wózka inwalidzkiego i pomocy drugiej osoby. W fazie tej stereotypowe ruchy rąk, które były bardzo nasilone w dzieciństwie, ulegają znacznemu osłabieniu. Zmniejsza się także liczba napadów padaczkowych oraz ich nasilenie. Również kontakt z otoczeniem ulega poprawie, jednak praktycznie wszyscy chorzy bezpowrotnie tracą zdolność mowy – stąd też pochodzi określenie “milczące anioły”. Stają się uwięzieni we własnym ciele, niezdolni do kontaktu z otoczeniem i wyrażania własnych myśli.
Czy wiesz że: film dokumentalny “Milczące anioły”, w którym zagrała Julia Roberts, poświęcony jest tematyce zespołu Retta?
Powyższy przebieg kliniczny i objawy są charakterystyczne dla postaci typowej zespołu Retta. Możliwe jest także wystąpienie postaci atypowej, która obejmuje przypadki o cięższym przebiegu (brak okresu prawidłowego rozwoju, wrodzone obniżone napięcie mięśniowe, ciężkie napady padaczkowe). Chorzy z postacią atypową, z uwagi na liczne powikłania, rzadziej dożywają wieku dorosłego niż pacjenci z postacią klasyczną zespołu Retta. Najrzadziej występującą odmianą zespołu Retta jest postać o późnym początku z zachowaną mową, w przebiegu której nie dochodzi u dziecka do utraty zdolności mowy, a przebieg schorzenia jest łagodniejszy.
Pacjentki z zespołem Retta są niskorosłe, o szczupłej budowie ciała, mają drobne dłonie i stopy. W zespole tym mogą występować także zaburzenia kardiologiczne, głównie pod postacią zaburzeń przewodzenia sercowego, które uwidaczniane są podczas badania elektrokardiograficznego (EKG). W przypadku ich wystąpienia u danego pacjenta zwiększone jest ryzyko nagłego zgonu sercowego. Rozwój płciowy chorych przebiega prawidłowo i zachowują one płodność. Długość życia pacjentek z zespołem Retta jest zbliżona do przeżywalności osób zdrowych, ale jest to kwestia bardzo indywidualna, uzależniona od stopnia zaawansowania choroby i rodzaju powikłań ze strony różnych układów, w tym głównie układu oddechowego i sercowo-naczyniowego.
*nagły zgon sercowy – śmierć z przyczyn sercowych poprzedzona nagłą utratą przytomności, gdy objawy poprzedzające wystąpiły nie wcześniej niż przed 1 godziną.
Zespół Retta – przyczyny
Najczęstszą przyczyną zespołu Retta jest mutacja genu MECP2 zlokalizowanego na chromosomie płciowym X. Prawie wszystkie mutacje genu MECP2 powstają de novo, czyli nie występują u matki ani ojca, lecz pojawiają się dopiero podczas procesu zapłodnienia (połączenia plemnika i komórki jajowej) lub na bardzo wczesnym etapie rozwoju płodu. Mutacje de novo nie wiążą się z istotnie zwiększonym ryzykiem powtórzenia się choroby u kolejnego potomstwa tych samych rodziców. Rodzinne występowanie zespołu Retta należy do bardzo rzadkich przypadków.
Białko MECP2 odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu komórek nerwowych (neuronów), tworzeniu połączeń pomiędzy sąsiednimi neuronami i uczestniczy w rozwoju całego układu nerwowego. Pełni ono powyższe funkcje poprzez wpływ na gen BDNF, którego produktem jest białko będące czynnikiem wzrostu neuronów. Niedostateczna ilość prawidłowego białka MECP2 powoduje niedobór białka BDNF, co skutkuje upośledzeniem procesu dojrzewania komórek nerwowych. Manifestuje się to klinicznie u pacjentek regresem intelektualnym i motorycznym.
Rola białka MECP2 w ludzkim organizmie nie została jeszcze do końca poznana i nadal jest ono źródłem zainteresowania wielu naukowców. Liczne badania udowodniły, że poza uczestniczeniem w rozwoju mózgu, białko to odgrywa istotną rolę w patogenezie zaburzeń oddechowych oraz jest regulatorem działania wielu innych białek, co w przypadku jego mutacji jest przyczyną zaburzeń postawy ciała, dysfunkcji przewodu pokarmowego oraz zaburzeń czynności serca.
Zespół Retta diagnozowany jest na podstawie zaobserwowanych objawów w czasie wzrostu i rozwoju dziecka, prowadzonej na bieżąco oceny jego stanu fizycznego i neurologicznego, jak również badań genetycznych polegających na poszukiwaniu mutacji w obrębie genu MECP2 na chromosomie X. U około 20% dziewczynek z typowym obrazem klinicznym zespołu Retta nie wykrywa się jednak mutacji w obrębie genu MECP2. Stwierdza się natomiast mutację w genie CDKL5, również zlokalizowanym na chromosomie X i uczestniczącym w tym samym szlaku, co białko MEPC2. W bardzo rzadkich przypadkach do powstania zespołu Retta może prowadzić także mutacja genu FOXG1. Jeżeli w toku postępowania diagnostycznego okazuje się, że mutacja genu MECP2 jest nieobecna, wówczas należy wykonać u danego pacjenta badania genetyczne w kierunku mutacji genów CDKL5 oraz FOXG1.
Zespół Retta a płeć
Jak już omówiono, przyczyną zespołu Retta jest mutacja genu MECP2, który zlokalizowany jest na chromosomie X. U dziewcząt, ze względu na fakt, że posiadają dwa chromosomy płciowe X, nawet jeśli dojdzie do mutacji genu MECP2 na jednym z chromosomów, to posiadają drugą, prawidłową kopię tego samego genu na drugim chromosomie X, który będzie spełniał swoją funkcję w części komórek. Fakt ten sprawia, że choć dochodzi u nich do rozwoju typowych objawów zespołu Retta, to mutacja ta nie jest dla nich śmiertelna i są one w stanie dożyć późnej starości.
Cały artykuł poświęcony był głównie dziewczynkom z zespołem Retta, gdyż w związku ze sposobem dziedziczenia to one najczęściej cierpią na to schorzenie. Dla chłopców, którzy posiadają wyłącznie jeden chromosom X (ich drugi chromosom płciowy Y jest o wiele mniejszy i zawiera znacznie mniej genów), mutacja jedynego genu MECP2 jest zwykle letalna (śmiertelna)- dochodzi do obumarcia płodu na etapie rozwoju wewnątrzmacicznego bądź też zaraz po urodzeniu. Zdarzają się jednak bardzo rzadkie przypadki występowania zespołu Retta u chłopców – jest to możliwe gdy:
- mutacja genu MECP2 dotyczy jedynie części komórek somatycznych (budujących ciało człowieka), pozostałe komórki są zaś prawidłowe. Taki stan określamy mianem mozaicyzmu genetycznego;
- do mutacji genu MECP2 dojdzie u płodu z zespołem Klinefeltera. Jest to wrodzone schorzenie występujące u mężczyzn, polegające na posiadaniu dodatkowej kopii chromosomu X. Chorzy na zespół Klinefeltera posiadają dwa chromosomy płciowe X i jeden chromosom Y, a zapis ich kariotypu (zestawu chromosomów) przedstawia się następująco: (47,XXY). Dodatkowy chromosom X ma liczne niekorzystne implikacje kliniczne m.in. powoduje u tych pacjentów niepłodność, ale wiąże się on także z posiadaniem dodatkowej, prawidłowej kopii genu MECP2, który jak już wspomniano, jest zlokalizowany na chromosomie X. W tym przypadku można powiedzieć, że niejako jedno schorzenie o podłożu genetycznym (zespół Klinefeltera) umożliwia przeżycie w przypadku wystąpienia drugiej choroby wrodzonej (zespołu Retta).
Prawdopodobnie chłopcy, których dotyczy któraś z wyżej wymienionych sytuacji, również dożywają wieku dorosłego, jednak są oni obarczeni szeregiem problemów intelektualnych i rozwojowych. Warto podkreślić, że są to przypadki sporadyczne, skrajnie rzadkie, a zespół Retta należy identyfikować głównie z występowaniem u płci żeńskiej.
Zespół Retta – leczenie
Na chwilę obecną nie istnieje leczenie przyczynowe zespołu Retta. Duże nadzieje na spowolnienie przebiegu choroby bądź nawet jej zahamowanie pokładane są w wynalezieniu terapii genowej. Wiele potencjalnych leków znajduje się obecnie na etapie badań przedklinicznych i klinicznych, na których wyniki trzeba jednak jeszcze poczekać.
Celem powszechnie stosowanych form terapii jest poprawa jakości życia dziewczynek i kobiet dotkniętych tym schorzeniem, gdyż jak wiemy, długość ich życia nie odbiega znacząco od wartości populacyjnej, lecz wymagają one całodobowej opieki. Terapia tego wrodzonego, postępującego schorzenia opiera się na:
- leczeniu objawowym – jest to szerokie pojęcie, obejmujące różne działania ukierunkowane na zwalczanie dokuczliwych objawów u konkretnego pacjenta. Zaliczamy tu leczenie przeciwdrgawkowe, zapobieganie refluksowi żołądkowo- przełykowemu, leczenie zaparć oraz zaburzeń kardiologicznych;
- zapobieganiu zaburzeniom oddychania;
- odpowiednim postępowaniu dietetycznym, dostosowanym do indywidualnych potrzeb żywieniowych danego pacjenta (z uwzględnieniem częstego występowania refluksu i zaparć);
- monitorowaniu rozwoju układów kostno-szkieletowego i sercowo- naczyniowego;
- leczeniu ortopedycznym skoliozy;
- w przypadku stwierdzenia zaburzeń przewodzenia w sercu należy rozważyć leczenie farmakologiczne bądź wszczepienie rozrusznika serca.
Kluczowe jest rozpoczęcie wczesnego wspomagania rozwoju, które polega na wielospecjalistycznej opiece neurologopedów, psychologów i fizjoterapeutów.
Zapamiętaj: Najczęstszą przyczyną zespołu Retta jest mutacja genu MECP2 zlokalizowanego na chromosomie płciowym X.
Zespół Retta jest rzadkim i wyniszczającym schorzeniem neurologicznym o bogatym i różnorodnym obrazie klinicznym. Na typowy obraz zespołu Retta składają się 4 fazy, podczas których dochodzi do stopniowego pogarszania się stanu zdrowia chorych, aż do osiągnięcia niepełnosprawności fizycznej i intelektualnej. Choroba ta bezlitośnie pozbawia małe dziewczynki, które początkowo rozwijały się prawidłowo, niemal wszystkich umiejętności- zdolności mowy, chodzenia, a nawet używania rąk. Zespół Retta występuje niemal wyłącznie u dziewczynek, gdyż dla płodów męskich mutacja genetyczna odpowiedzialna za rozwój zespołu jest letalna, jednakże odnotowano także jego sporadyczne występowanie u płci męskiej. Terapia zespołu Retta ogranicza się na chwilę obecną jedynie do leczenia objawowego- nie opracowano jak dotąd skutecznego leczenia modyfikującego przebieg choroby. Poza leczeniem farmakologicznym zaburzeń wynikających ze specyfiki zespołu Retta, terapia opiera się na rehabilitacji ogólnorozwojowej, terapii mowy oraz ćwiczeniach mających na celu poprawę relacji społecznych.