Każdy człowiek posiada 46 chromosomów, a dwa spośród nich (X i Y) określane są jako chromosomy płci, ponieważ determinują, czy dana osoba rozwinie męskie czy żeńskie cechy płciowe. Kobiety typowo posiadają dwa chromosomy X, dlatego ich kariotyp (właściwy każdemu organizmowi zestaw chromosomów) określany jest jako 46, XX. Dla płci męskiej typowy jest kariotyp 46, XY. Istnieją także odstępstwa od tej reguły, które związane są z różnego rodzaju zaburzeniami różnicowania płci. Jednym z takich zaburzeń jest zespół Swyera – jak się on objawia oraz na czym polega leczenie tego schorzenia?
Co to jest zespół Swyera?
Zespół Swyera jest rzadkim zaburzeniem wrodzonym, charakteryzującym się nieprawidłowym rozwojem gonad (jajników). Zespół ten zaliczany jest do zaburzeń rozwoju płci. Na skutek mutacji genetycznej, do której dochodzi podczas życia płodowego, dziewczęta z zespołem Swyera posiadają zestaw chromosomów płciowych XY (typowy dla chłopców), zamiast zestawu XX (typowego dla dziewcząt). Pomimo zestawu chromosomów płciowych XY, osoby z zespołem Swyera prezentują wygląd zewnętrzny typowy dla kobiet.
Innym określeniem zespołu Swyera jest czysta dysgenezja gonad 46 XY. Czysta dysgenezja oznacza całkowity brak gonad (jajników), które obustronnie zastąpione są przez łącznotkankowe pasma przypominające swym wyglądem zrąb jajnika, ale nie zawierające pęcherzyków jajnikowych. Szacuje się, że zespół Swyera występuje w populacji z częstością 1:80 000 noworodków o żeńskim fenotypie (wyglądzie zewnętrznym). Po raz pierwszy tę jednostkę chorobową opisał Gim Swyer w 1955 roku.
*gonady – wyspecjalizowane narządy odpowiedzialne za wytwarzanie gamet (komórek rozrodczych), czyli plemników i komórek jajowych. Gonady żeńskie to jajniki, zaś męskie- jądra.
Zespół Swyera – objawy
Zespół Swyera nie jest możliwy do rozpoznania na “pierwszy rzut oka”- wygląd zewnętrzny pacjentek jest typowy dla kobiet, mają żeńskie zewnętrzne narządy płciowe i pomimo posiadania męskiego kariotypu (XY), identyfikują się jako kobiety. Również wewnętrzne narządy płciowe (macica, pochwa, jajowody) są u nich zazwyczaj prawidłowo wykształcone, jednak jajniki nie funkcjonują prawidłowo. Osoby dotknięte zespołem Swyera zamiast prawidłowo wykształconych jajników mają zlokalizowane obustronnie skupiska tkanki włóknistej, określane jako gonady pasmowate. Twory te nie pełnią żadnej funkcji- są nieaktywne hormonalnie i nie produkują komórek jajowych.
Pacjentki z zespołem Swyera są zwykle przeciętnego lub wysokiego wzrostu. Ich piersi są bardzo słabo rozwinięte, ale owłosienie pachowe i łonowe jest typowo żeńskie. Najczęstszym objawem, który wywołuje u chorych niepokój i skłania je do zgłoszenia się lekarza jest przedłużający się brak pierwszej miesiączki. Krwawienia miesiączkowe u pacjentek z zespołem Swyera nie występują samoistnie, ponieważ nie posiadają one czynnych hormonalnie jajników, które to są niezbędne do zapoczątkowania procesu miesiączkowania.
Czy wiesz że: nowotwory złośliwe wywodzące się ze szczątkowych gonad określane są mianem gonadoblastoma oraz dysgerminoma?
Zespół Swyera powoduje zwykle jedynie nieprawidłowy rozwój gonad i takie przypadki nazywamy izolowanym zespołem Swyera. Zdarza się jednak (w zależności od tego, do jakiej mutacji genetycznej doszło w życiu płodowym), że współistnieje on z neuropatią (uszkodzeniem nerwów) lub stanowi część szerszego zespołu chorobowego, jak np. dysplazji kampomelicznej. Charakteryzuje się ona anomaliami w układzie kostnym (niski wzrost, skrzywienie kończyn, skrócenie i wygięcie kości długich), którym towarzyszą zaburzenia rozwoju płci.
Zespół Swyera – przyczyny
U większości chorych przyczyna występowania zespołu Swyera pozostaje nieznana, jednak przypuszczalnie do jego rozwoju dochodzi głównie w wyniku mutacji genetycznych (błędów w determinacji płci podczas procesu embriogenezy). U około 15% chorych z tym rozpoznaniem stwierdza się mutacje w genie SRY. Wczesne etapy tworzenia jąder wymagają współdziałania wielu genów, spośród których najważniejszy jest gen SRY. Zlokalizowany jest on na chromosomie Y i dostarcza informacji do budowy białka odpowiedzialnego za determinację płci. Mutacje genu SRY uniemożliwiają wytwarzanie białka Y regionu determinującego płeć lub prowadzą do produkcji nieaktywnego białka. Płód, którego komórki nie produkują aktywnego białka Y nie rozwinie jąder, a pomimo męskiego kariotypu (46 XY) dochodzi u niego do rozwoju macicy i jajowodów.
Reasumując, płód z kariotypem XY powinien rozwijać się jak chłopiec, jednak na skutek mutacji genu SRY we wczesnym etapie życia płodowego jego jądra nigdy nie powstają. Prawidłowe jądra, a dokładniej znajdujące się w kanalikach jąder komórki Sertoliego produkują tzw. hormon antymüllerowski (AMH). Pełni on kluczową rolę w prawidłowym rozwoju narządów płciowych podczas życia płodowego. Główną jego funkcją u płodów płci męskiej jest blokowanie rozwoju przewodów Müllera i ich zanik, co w konsekwencji zapobiega wykształceniu się żeńskich narządów płciowych (pochwy, macicy i jajowodów) u płodów płci męskiej. U płodów z zespołem Swyera, u których na skutek mutacji genu SRY nie dochodzi do prawidłowego rozwoju gonad, nie jest wytwarzany hormon antymüllerowski, co skutkuje tym, że noworodek rodzi się z żeńskimi narządami płciowymi i prezentuje żeński fenotyp.
Zespół Swyera może powstawać także na skutek mutacji innych genów, m.in. :
- MAP3K1- mutacje w tym genie zmniejszają sygnalizację komórkową prowadzącą do różnicowania narządów płciowych w kierunku męskim, a wzmacniają sygnalizację odpowiedzialną za różnicowanie płciowe w kierunku żeńskim. Zapobiega to rozwojowi jąder, a promuje kształtowanie macicy, pochwy i jajowodów;
- DHH i NR5A1- mutacje w tych genach prowadzą do zaburzeń różnicowania płciowego i blokują rozwój jąder u osób o typowo męskim kariotypie (XY), inicjując kształtowanie się macicy i jajowodów.
Do rozwoju zespołu Swyera mogą prowadzić także czynniki pozagenetyczne, takie jak np. przyjmowanie przez matkę leków hormonalnych (progesteronu) podczas ciąży. Znaczna większość przypadków zespołu Swyera nie jest dziedziczona od rodziców- występuje u osób, których członkowie rodziny nie chorowali na tego rodzaju zaburzenie. Taki rodzaj mutacji, powstającej dopiero podczas zapłodnienia (połączenia plemnika i komórki jajowej) lub we wczesnym etapie rozwoju embrionalnego, określamy mianem mutacji de novo.
*embriogeneza – rozwój zarodkowy
*przewody Müllera – struktury występujące podczas życia płodowego, obecne zarówno u płodów męskich, jak i żeńskich. U płodów żeńskich, w późniejszym etapie rozwoju płodowego wykształcają się z nich macica, pochwa oraz jajowody. Wytwarzanie hormonu antymüllerowskiego przez jądra płodów męskich hamuje rozwój żeńskich narządów płciowych i wspomaga tworzenie męskich narządów płciowych.
Zespół Swyera – przebieg
Znaczna większość pacjentek poszukuje pomocy lekarskiej dopiero w okresie dojrzewania z powodu pierwotnego braku miesiączki lub braku rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych, które fizjologicznie pojawiają się w okresie dojrzewania pod wpływem działania hormonów płciowych. Do trzeciorzędowych cech płciowych u kobiet zaliczamy:
- powiększanie się piersi;
- pojawianie się specyficznego owłosienia ciała (pachowego, łonowego);
- kształtowanie się charakterystycznych proporcji ciała np. odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy bioder.
Rozpoznanie zespołu Swyera stawiane jest w oparciu o:
- objawy kliniczne;
- analizę cytogenetyczną – jest to badanie mające na celu stwierdzenie, czy liczba i struktura chromosomów obecnych w komórkach naszego organizmu jest prawidłowa. W przypadku podejrzenia zespołu Swyera badanie to ma na celu potwierdzenie u pacjentki o żeńskim fenotypie, kariotypu typowego dla mężczyzn (46, XY);
- badania endokrynologiczne;
- testy genetyczne – w celu wykazaniu jednej z najczęściej występujących mutacji w tym zespole np. mutacji genu SRY;
- niekiedy niezbędna jest chirurgiczna operacja zwiadowcza, połączona z biopsją i usunięciem szczątkowych gonad przyjmujących postać łącznotkankowych pasm.
Odpowiednie leczenie hormonalne wywołuje miesiączkę oraz stymuluje dojrzewanie płciowe pacjentek z zespołem Swyera. Kobiety z tym zaburzeniem nie mogą zajść w ciążę w sposób naturalny, ponieważ ich pasmowate, szczątkowe gonady nie produkują komórek jajowych (oocytów). Szansą na macierzyństwo dla pacjentek z zespołem Swyera jest skorzystanie z technik wspomaganego rozrodu np. z dawstwa komórek jajowych. Procedura ta polega na zapłodnieniu pozaustrojowym (czyli połączeniu komórki jajowej i plemnika poza żeńskim układem rozrodczym), z wykorzystaniem komórek jajowych pochodzących od anonimowej dawczyni.
Zespół Swyera – leczenie
Leczenie zespołu Swyera wymaga skoordynowanej współpracy wielu specjalistów- pediatry, endokrynologa, ginekologa, psychiatry, psychologa oraz genetyka. Zespół Swyera leczony jest za pomocą substytucyjnej terapii hormonalnej. Polega ona na podawaniu pacjentkom progesteronu oraz estrogenów, począwszy zwykle od okresu dojrzewania. Substytucja hormonalna umożliwia wywołanie miesiączki oraz rozwój trzeciorzędowych cech płciowych. Poza bezpośrednim wpływem na dojrzewanie płciowe, podawanie żeńskich hormonów płciowych zmniejsza również ryzyko rozwoju osteoporozy w przyszłości (estrogeny wykazują ochronny wpływ na tkankę kostną). Pacjentkom oraz ich rodzinom powinno zostać zaoferowane stałe wsparcie psychologiczne.
Zapamiętaj: Pacjentki z zespołem Swyera są zwykle przeciętnego lub wysokiego wzrostu. Ich piersi są bardzo słabo rozwinięte, ale owłosienie pachowe i łonowe jest typowo żeńskie.
Postępowanie kliniczne w przypadku zespołu Swyera wymaga także chirurgicznego usunięcia szczątkowych gonad pasmowatych w jak najwcześniejszym okresie życia, ponieważ mogą one w przyszłości stać się punktem wyjścia dla zagrażających życiu nowotworów złośliwych.
Zespół Swyera jest wrodzonym zaburzeniem różnicowania płci, charakteryzującym się męskim kariotypem (46, XY) i żeńskim fenotypem. Osoby cierpiące na zespół Swyera mają żeńskie wewnętrzne i zewnętrzne narządy płciowe, lecz ich gonady są niewykształcone- zamiast nich posiadają jedynie łącznotkankowe pasma, które należy usunąć w dzieciństwie ze względu na ryzyko zezłośliwienia. Podawane pacjentkom hormony (estrogeny i progesteron) inicjują wystąpienie pierwszej miesiączki oraz powodują rozwój trzeciorzędowych cech płciowych, co umożliwia chorym względnie normalne funkcjonowanie. Pacjentki z zespołem Swyera, ze względu na brak prawidłowo wykształconych gonad, mogą starać się o zajście w ciążę jedynie przy zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu.