Zespół hemofagocytowy (HLH, limfohistiocytoza hemofagocytowa) to rzadka choroba hematologiczna, czyli dotycząca krwi. Jej objawy są bardzo niecharakterystyczne i obejmują gorączkę nie reagującą na antybiotykoterapię (często włączana jest z powodu błędnego podejrzenia ciężkiej infekcji bakteryjnej), powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony, zmiany skórne i obrzęki. Postawienie prawidłowej diagnozy jest trudne z powodu braku specyficznych badań klinicznych i laboratoryjnych. Wdrożenie właściwego leczenia ma krytyczne znaczenie, bowiem nieleczony HLH w 100% doprowadza do śmierci.
Co to jest zespół hemofagocytowy?
Zespół hemofagocytowy to agresywne schorzenie, którego przyczyną jest nadprodukcja cytokin prozapalnych (grupa białek stymulujących rozwój zapalenia) albo mutacja paraliżująca komórki odpornościowe. Choroba może wystąpić w każdym wieku, jednak większość przypadków dotyczy populacji pediatrycznej. Najczęściej chorują niemowlęta poniżej 3. miesiąca życia. Uważa się, że nawet 25% zachorowań może mieć charakter rodzinny, związany z mutacją genetyczną.
Zespół hemofagocytowy – przyczyny
U podłoża zespołu hemofagocytowego leży niekontrolowane namnażanie komórek odpornościowych (limfocytów i makrofagów) wydzielających cytokiny prozapalne (białka stymulujące rozwój zapalenia). Dochodzi do rozwoju mechanizmu błędnego koła: nadmierna ilość i aktywność cytokin, zamiast stymulować limfocyty i makrofagi, wywołuje patologiczną ogólnoustrojową reakcję zapalną. Konsekwencją tego zjawiska – tzw. burzy cytokinowej, jest uszkodzenie wszystkich narządów.
Czy wiesz że: stwierdzenie w szpiku kostnym, śledzionie, węzłach chłonnych lub czasami też w innych narządach hemofagocytów jest objawem patognomicznym (tzn. występującym tylko w przebiegu danej choroby)? Hemofagocyty to makrofagi, w których widoczne są pochłonięte krwinki czerwone, czasami inne komórki (płytki krwi, krwinki białe) lub ich fragmenty.
HLH może występować w postaci wrodzonej i nabytej. Wrodzony zespół występuje przede wszystkim u dzieci, jednak w łagodnych formach spotykany jest także u dorosłych. Jego przyczyną są mutacje w różnych genach prowadzące do niesprawności komórek układu odpornościowego. Podłożem HLH mogą być również niektóre wrodzone niedobory odporności. Postać nabyta polega na “paraliżu” komórek odpornościowych przez ciężkie zakażenie (najczęściej wirusem EBV), chorobę autoimmunologiczną lub nowotwór złośliwy (przede wszystkim chłoniak). Wspomniany “paraliż” polega na nadmiernej reakcji cytokinowej na potencjalnie uszkadzający czynnik. Cytokiny wydzielane w dużych ilościach powodują zmiany metaboliczne (stymulując powstawanie gorączki, obniżając ciśnienie tętnicze krwi przez rozszerzenie naczyń krwionośnych) i narządowe. Istotnym mechanizmem jest uwalnianie przez komórki odpornościowe perforyn – białek, które uszkadzając błonę otaczającą komórki, doprowadzają do ich rozpadu. Ponadto limfocyty i makrofagi naciekają narządy powodując ich niewydolność. Wariantem HLH jest zespół aktywacji makrofagów (MAS), który w przeciwieństwie do typowego HLH charakteryzuje się dużym stężeniem CRP (inaczej białka C-reaktywnego; jest to jeden z parametrów stanu zapalnego). Przede wszystkim występuje on w przebiegu chorób reumatycznych: choroby Stilla, tocznia rumieniowatego układowego, a także u pacjentów po przeszczepieniu szpiku.
Zespół hemofagocytowy – objawy
Początkowe objawy mogą naśladować typową infekcję, sepsę, zapalenie wątroby lub zapalenie mózgu. Obraz kliniczny jest zróżnicowany, a najbardziej stałym objawem występującym u ponad 95% pacjentów jest gorączka.
W przebiegu HLH mogą wystąpić:
- stała gorączka >38,5℃,
- powiększenie wątroby (hepatomegalia),
- powiększenie śledziony (splenomegalia),
- objawy skazy krwotocznej: wybroczyny w obrębie skóry, łatwość siniaczenia, skłonność do krwawień z nosa, jamy ustnej, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego,
- osutka (wykwity skórne) o charakterze rumieniowym, grudkowym lub pęcherzowym,
- bladość,
- zażółcenie skóry,
- obrzęki,
- wysięki w jamach ciała,
- zaburzenia świadomości.
Zespół hemofagocytowy – leczenie
Leczenie powinno być prowadzone w specjalistycznym ośrodku hematologicznym. Głównym celem jest zahamowanie nadmiernej reakcji zapalnej organizmu. Podstawowym schematem jest protokół HLH-2004 składający się z etopozydu, deksametazonu i cyklosporyny. Jeśli dojdzie do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego stosuje się metotreksat podawany dooponowo. W przypadku nieskuteczności leczenia można zastosować protokoły dedykowane terapii chłoniaków, alemtuzumab lub przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-6. Możliwe jest również allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych, czyli pobranie od dawcy komórek produkujących prawidłowe krwinki i podanie ich do organizmu dawcy. Jeśli HLH rozwinął się na podłożu chłoniaka bądź innego nowotworu należy wdrożyć standardową chemioterapię dla tego nowotworu. W przypadku HLH wtórnego do zakażenia wirusem EBV należy rozważyć zastosowanie rytuksymabu.
Zapamiętaj: Zespół hemofagocytowy to agresywne schorzenie, którego przyczyną jest nadprodukcja cytokin prozapalnych (grupa białek stymulujących rozwój zapalenia) albo mutacja paraliżująca komórki odpornościowe.
Terapia objawowa zależy od rodzaju i ciężkości symptomów. Obejmuje izolację pacjenta w warunkach ubogobakteryjnych. Aby zapobiec rozwojowi zakażeń stosowane są leki przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe. Leki przeciwgorączkowe znajdują zastosowanie w zwalczaniu wysokiej temperatury ciała. W przypadku znacznego niedoboru krwinek czerwonych (anemia), białych (leukopenia), płytek krwi (trombocytopenia) przetaczane są preparaty krwiopochodne. Celem oczyszczenia krwi z nieprawidłowych białek stosuje się plazmaferezę. W razie niedoboru przeciwciał odpornościowych podawane są dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG). Postępowanie w razie nawrotu HLH obejmuje ponowne zastosowanie wyżej opisanego schematu oraz poddanie chorego allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych.
Zespół hemofagocytowy wymaga bezzwłocznego wdrożenia odpowiedniej terapii. Śmiertelność pacjentów nieleczonych wynosi 100%, w przypadku leczonych – waha się pomiędzy 50 a 75%. Lepsze rokowanie jest u dzieci, u których zastosowanie schematu HLH-2004 pozwala na wyleczenie 55 – 76% pacjentów.