Dziedziczne zaburzenia metaboliczne to uwarunkowane genetycznie choroby, które powodują problemy z metabolizmem, między innymi białek. Ich przyczyną jest w większości przypadków, jest nieprawidłowość w genie, która powoduje niedobór jednego z enzymów niezbędnych do działania danego szlaku metabolicznego. Jednym z tych zaburzeń jest alkaptonuria. Jakie są jej objawy, przyczyny i sposoby leczenia?
Co to jest alkaptonuria?
Alkaptonuria, zwana również chorobą czarnego moczu została zdefiniowana jako wrodzony błąd metabolizmu białek przez Archibalda Garroda. Po raz pierwszy została ona przedstawiona w jego “Croonian Lecture” z 1902 roku, czyli na prestiżowym wykładzie z zakresu nauk biologicznych. Alkaptonuria jest rzadką dziedziczną chorobą metaboliczną, w której dochodzi do zaburzenia przemian aminokwasów tyrozyny i fenyloalaniny będących ważnymi elementami budulcowymi białek. Jest ona rzadkim schorzeniem i dotyka 1 na 250 000 -1 000 000 żywych urodzeń. Występuje częściej na niektórych obszarach Słowacji (gdzie zaobserwowano około 1 na 19 000 osób) oraz na Dominikanie. Alkaptonuria dotyka w równym stopniu zarówno mężczyzn, jak i kobiety, chociaż jej nasilenie jest większe u mężczyzn.
Jakie są przyczyny alkaptonurii?
Jak już wspomniałam, alkaptonuria jest chorobą genetyczną. Wywołuje ją mutacja w genie HGD, który dostarcza instrukcji dla wytwarzania enzymu zwanego oksydazą kwasu homogentyzanowego. W rezultacie zostaje zahamowana przemiana metabolitu fenyloalaniny i tyrozyny – kwasu homogentyzanowego do kwasu fumaryloacetooctowego. Nadmiar tego związku (kwasu homogentyznowego) odkłada się w tkance łącznej, co powoduje ciemnienie chrząstki i skóry, Z biegiem czasu nagromadzenie tej substancji w stawach prowadzi do ich zapalenia. Kwas homogentyzanowy jest również wydalany z moczem, przez co mocz staje się ciemny pod wpływem działania powietrza. Długotrwałe, przewlekłe gromadzenie się tego związku ostatecznie osłabia i uszkadza dotkniętą tkankę i prowadzi do wielu charakterystycznych objawów alkaptonurii.
Jakie są objawy alkaptonurii?
Najwcześniejszą oznaką zaburzenia jest tendencja do brudzenia pieluch na czarno. Przez całe dzieciństwo i większość wczesnej dorosłości dochodzi do bezobjawowego, powoli postępującego osadzania się kwasu homogentyzynowego w tkance łącznej, głównie w chrząstkach. Ponieważ alkaptonuria jest chorobą genetyczną, towarzyszy osobom chorym już od chwili poczęcia. Objawy kliniczne, poza pieluchami zabarwionymi na ciemno, pojawiają się na ogół dopiero po trzeciej dekadzie życia. Osoby dotknięte chorobą rozwijają stan zwany ochronozą, w którym tkanka łączna, taka jak chrząstka, zmienia kolor na niebieski, szary lub czarny z powodu przewlekłego gromadzenia się kwasu homogentyzynowego. Co ciekawe terminu tego użył w 1866 roku Virchow, który zauważył, że kwas homogentyzynowy pod mikroskopem ma jasnobrązowo-żółty kolor (podobny do ochry).
Czy wiesz że: ochronoza może również występować jako stan odwracalny, nabyty, niezwiązany z alkaptonurią? W takich przypadkach występuje ona wtórnie do ekspozycji na różne substancje, w tym benzen, fenol i trinitrofenol.
U wielu osób chrząstka w obrębie ucha może stać się pogrubiona, nieregularna i przebarwiona na niebiesko, szaro lub czarno. W wielu przypadkach odbarwiają się również białka oczu (twardówka). Jednak ta pigmentacja nie zakłóca widzenia. Najczęściej dotknięte chorobą są biodra, kolana i stawy międzykręgowe, które wykazują objawy kliniczne przypominające reumatoidalne zapalenie stawów. Ciekawy jest fakt, że co najmniej połowa pacjentów, u których zdiagnozowano alkaptonurię, przechodzi zabieg wymiany stawu do połowy szóstej dekady życia.
Wczesne zajęcie krążków międzykręgowych na poziomie klatki piersiowej i lędźwiowej jest bardzo częste i występuje u około 50% osób dotkniętych tą chorobą. Zazwyczaj znaczny ból pleców zaczyna się od 30 roku życia. Chorzy na alkaptonurię mogą rozwinąć nieprawidłowości dotyczące ścięgien, w tym ich zapalenia oraz m.in może dojść do pogrubienia ścięgna Achillesa. Stają się one wtedy szczególnie podatne na zerwanie.
Czy wiesz że: ochronoza może również występować jako stan odwracalny, nabyty, niezwiązany z alkaptonurią? W takich przypadkach występuje ona wtórnie do ekspozycji na różne substancje, w tym benzen, fenol i trinitrofenol.
U niektórych osób z powodu gromadzenia się kwasu homogentyzynowego w zastawce aortalnej lub mitralnej może się rozwinąć choroba serca. Ta akumulacja powoduje ich pogrubienie i zwężenie. Warto wiedzieć, że alkaptonuria nie powoduje opóźnień rozwojowych ani zaburzeń poznawczych i nie wydaje się wpływać na długość życia. Jednak może być powodem rozwinięcia się przewlekłego bólu i wystąpienia problemów z poruszaniem się.
Na czym polega rozpoznanie alkaptonurii?
Alkaptonurię rozpoznaje się na podstawie występowania charakterystycznych objawów i po dokładnej ocenie klinicznej. Dodatkowo należy oznaczyć poziom kwasu homogentyzynowego w moczu. W tym przypadku będzie on znacznie podwyższony. Schorzenie to należy podejrzewać u osób, których mocz ciemnieje w ciągu godziny od pobrania próbki. Warto jednak wiedzieć, że niektóre osoby z alkaptonurią nie mają ciemnego moczu. Z tego powodu wskazane może być wykluczenie tej choroby u wszystkich osób z chorobą zwyrodnieniową stawów, zwłaszcza tych z wczesnym początkiem objawów. Różne metody obrazowania, takie jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny, pomagają w ocenie nasilenia zajęcia stawów. Dodatkowo można również wykonać testy genetyczne, które wykażą nieprawidłowości w genie HGD.
Jak wygląda leczenie alkaptonurii?
Leczenie alkaptonurii jest ukierunkowane na określone objawy. Terapia służy głównie do zmniejszenia tempa odkładania się kwasu homogentyzynowego. Minimalizuje to powikłania stawowe i sercowo-naczyniowe w późniejszym życiu. Ze względu na częsty ból stawów chorzy często otrzymują leki przeciwzapalne. W niektórych przypadkach konieczna jest interwencja chirurgiczna, ponieważ około połowa osób z alkaptonurią będzie wymagała wymiany stawu biodrowego, kolanowego lub barkowego zwykle w wieku 50-60 lat. Niezbędna może być również operacja wymiany zastawki aortalnej lub mitralnej.
Redukcja fenyloalaniny i tyrozyny z diety zmniejsza wydalanie kwasu homogentyzynowego. Nie wiadomo, jednak czy łagodne ograniczenie diety we wczesnym okresie życia pozwoliłoby uniknąć lub zminimalizować późniejsze komplikacje. Należy jednak pamiętać, że fenyloalanina należy aminokwasów egzogennych, czyli niezbędnych do życia i niesyntetyzowanych w naszym organizmie, dlatego też jej całkowite wyeliminowanie z diety jest niemożliwe.
Zapamiętaj: Alkaptonurię rozpoznaje się na podstawie występowania charakterystycznych objawów i po dokładnej ocenie klinicznej.
Co ciekawe w leczeniu alkaptonurii stosuje się witaminę C, która polecana jest dla starszych dzieci i dorosłych. Łagodny przeciwutleniający charakter kwasu askorbinowego pomaga opóźnić proces powstawania kwasu homogentyzynowego, który osadza się w tkankach chrzęstnych. Można również zastosować również lek – nityzynon. który powoduje, że tworzy się mniej kwasu homogentyzynowego. Jednak nie zostały do końca poznane jego skuteczność i bezpieczeństwo.
Osoby chorujące na alkaptonurię powinny unikać czynności, które powodują znaczne obciążenie fizyczne kręgosłupa i stawów, takich jak sporty o dużym wysiłku lub ciężka praca fizyczna.
W przypadku alkaptonurii bardzo ważna jest wczesna diagnoza. Dzięki temu można rozpocząć leczenie i zmniejszyć odkładanie się kwasu homogentyzynowego. Takie postępowanie opóźnia wystąpienie powikłań. Z tego powodu bardzo ważne jest zwrócenie uwagi na zabarwienie moczu u noworodka, a w razie wykrycia zaburzeń konieczne będzie zwrócenie się o pomoc do lekarza.