Co to jest hiperprolaktynemia? Objawy, przyczyny i sposoby leczenia

Hiperprolaktynemia jest obok zaburzeń funkcji tarczycy jednym z najczęstszych problemów endokrynologicznych. Częstość jej występowania wśród osób z zaburzeniami płodności szacuje się na około 20%. To częste zaburzenie hormonalne może wynikać z przyjmowania niektórych leków, ale nadmiar prolaktyny bywa także spowodowany obecnością guza przysadki. Jak objawia się hiperprolaktynemia i na czym polega jej leczenie?

Co to jest hiperprolaktynemia?

Prolaktyna jest to białko wydzielane przez komórki laktotropowe płata przedniego przysadki mózgowej, które pełni w organizmie rolę hormonu. Synteza i wydzielanie prolaktyny regulowane jest przez neuroprzekaźnik o działaniu hamującym, produkowany w podwzgórzu- dopaminę. Do podstawowych funkcji prolaktyny należy pobudzanie rozwoju gruczołu piersiowego oraz zapoczątkowanie i podtrzymywanie laktogenezy (produkcji mleka) podczas ciąży i w okresie laktacji. Hormon ten wpływa także na prawidłowe funkcjonowanie gonad (jajników i jąder). Wydzielanie prolaktyny ma charakter pulsacyjny – zmienia się z godziny na godzinę i cechuje się rytmem dobowym ze zwiększonym wydzielaniem podczas snu oraz w sytuacjach stresowych. Hiperprolaktynemia jest to stan, w którym stwierdza się podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy >20 ng/ml u kobiet (niebędących w ciąży) i >15 ng/ml u mężczyzn.

*podwzgórze – część mózgu wchodząca w skład międzymózgowia, zlokalizowana tuż nad przysadką mózgową. Podwzgórze jest połączone z przysadką poprzez tzw. lejek (szypułę) przysadki. 

*komórki laktotropowe – jeden z rodzajów komórek przedniego płata przysadki mózgowej, który odpowiada za produkcję prolaktyny.

Hiperprolaktynemia – objawy

Newsletter Medovita - przydatne informacje, dostęp do nowych e-booków przed premierą.

Zapisuję się

Objawy hiperprolaktynemii, niezależnie od jej etiologii, wynikają z nadmiernego oddziaływania tego hormonu na oś podwzgórzowo-przysadkową. Objawy kliniczne hiperprolaktynemii zależą od jej nasilenia, czasu trwania oraz przede wszystkim od płci dotkniętej tym zaburzeniem – mężczyźni i kobiety będą prezentować nieco odmienne spektrum dolegliwości. Hiperprolaktynemia jest rozpoznawana znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyną tego stanu są odmienne objawy kliniczne świadczące o nadmiarze prolaktyny u obu płci i częstsze zgłaszanie się przez kobiety do lekarza z tym problemem.

U kobiet hiperprolaktynemia objawia się:

• wtórnymi zaburzeniami miesiączkowania- są one najczęstszą przyczyną niepokoju u pacjentek i skłaniają je do poszukiwania specjalistycznej pomocy lekarskiej. Mogą one przybierać różną formę- od nieregularnych cykli miesiączkowych, przez ich wydłużenie, aż do całkowitego braku miesiączki;
• niepłodnością – część pacjentek o hiperprolaktynemii dowiaduje się dopiero po długotrwałych, bezskutecznych próbach zajścia w ciążę. Niepłodność u tej grupy chorych wynika najczęściej z występowania cykli bezowulacyjnych;
• mlekotokiem – jest to wyciek mleka z brodawek sutkowych u kobiet niebędących w ciąży i niekarmiących. Mlekotok powstaje w następstwie bezpośredniego oddziaływania zwiększonego stężenia prolaktyny na gruczoły sutkowe;
• łojotokiem;
• hirsutyzmem – występowaniem nadmiernego owłosienia u kobiet w obszarach typowych dla mężczyzn (w tzw. okolicach androgenowrażliwych) tj. na brodzie, górnej wardze, plecach, brzuchu i wokół brodawek sutkowych. Hirsutyzm towarzyszący hiperprolaktynemii zwykle ma niewielkie nasilenie;
• dyspareunią – jest to ból odczuwany podczas stosunku seksualnego. Wynika on z niedoboru estrogenów w przebiegu hiperprolaktynemii, które to odpowiadają za utrzymywanie właściwego nawilżenia pochwy oraz zapewniają elastyczność jej ścian. 

U mężczyzn w przebiegu hiperprolaktynemii mogą występować następujące objawy:

• obniżenie popędu płciowego i zaburzenia erekcji – są dominującym objawem hiperprolaktynemii u mężczyzn, występującym u >90% pacjentów z tym zaburzeniem. Zbyt wysokie stężenie prolaktyny prowadzi do zmniejszenia syntezy testosteronu i zaburzeń spermatogenezy (produkcji plemników). Mężczyźni często jednak nie zwracają uwagi na te objawy lub nie przyznają się do nich, uważając je za wstydliwe i z tych powodów nie zgłaszają się do specjalisty, co opóźnia postawienie rozpoznania;
• zmniejszenie objętości ejakulatu (spermy) oraz oligozoospermia- obniżenie liczby plemników w nasieniu;
• ginekomastia – powiększenie jednego lub obu gruczołów sutkowych u mężczyzn, spowodowane nienowotorowym rozrostem tkanki gruczołowej sutka. Wynika ono między innymi ze zmniejszenia stosunku stężeń testosteronu do estrogenów (żeńskich hormonów płciowych);
• zmniejszenie masy mięśniowej;
• przerzedzenie zarostu twarzy i owłosienia płciowego.

Część symptomów wspólna jest dla przedstawicieli obojga płci i zaliczamy do nich: 

• osteopenię (ubytek tkanki kostnej), która może prowadzić do rozwoju osteoporozy;
• obniżenie libido;
• odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha i przyrost masy ciała;
• niepokój, uczucie zmęczenia, labilność emocjonalną. 

Większość objawów nadmiernej sekrecji prolaktyny jest związanych z wtórnym hipogonadyzmem (niewydolnością jąder i jajników), który jest jej głównym klinicznym następstwem i przejawia się zaburzeniami miesiączkowania u kobiet oraz niepłodnością (u kobiet i mężczyzn). Rozwój hipogonadyzmu w przebiegu hiperprolaktynemii jest złożonym procesem- bardzo duże stężenia prolaktyny działają hamująco na podwzgórze, prowadząc do upośledzenia wydzielania przez nie gonadoliberyny (GnRH). Jest to to hormon, który w warunkach fizjologicznych pobudza wydzielanie przez przysadkę hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH). LH i FSH działają na gonady (jajniki i jądra), warunkując wydzielanie przez nie hormonów płciowych (estrogenów, progesteronu u kobiet oraz testosteronu u mężczyzn) i wpływając na procesy produkcji komórek rozrodczych (komórek jajowych bądź plemników). Zahamowanie wszystkich wymienionych procesów przez nadmiar prolaktyny prowadzi do niedoboru hormonów płciowych i ograniczenia płodności.

Czy wiesz że: makroprolaktynemia to stan przebiegający z podwyższeniem stężenia nieaktywnych biologicznie, dużych form prolaktyny, który nie daje klinicznych objawów hiperprolaktynemii?

Odrębną grupą objawów są symptomy wynikające z obecności guza przysadki wydzielającego prolaktynę, który może być jedną z przyczyn hiperprolaktynemii. Guz rosnący wewnątrz czaszki może uciskać struktury nerwowe okolicy podwzgórzowo-przysadkowej i powodować wystąpienie objawów neurologicznych, takich jak:

• bóle głowy;
• zmniejszenie ostrości wzroku lub ubytki pola widzenia – przysadka mózgowa zlokalizowana jest w sąsiedztwie skrzyżowania nerwów wzrokowych – struktury anatomicznej, w której włókna nerwów wzrokowych biegnące z gałek ocznych krzyżują się ze sobą. Jeżeli guz wywodzący się z przysadki zacznie powiększać swoje wymiary, wówczas może dojść do uciśnięcia skrzyżowania nerwów wzrokowych, co manifestuje się problemami ze wzrokiem (najczęściej pod postacią ubytków pola widzenia). Niekiedy zdarza się, że pacjent zgłasza się do lekarza (najczęściej do okulisty) dopiero wówczas, gdy guz jest na tyle zaawansowany, że wystąpi u niego pogorszenie widzenia.

Hiperprolaktynemia – przyczyny

Przyczyny prowadzące do nadmiernej produkcji prolaktyny najogólniej możemy podzielić na trzy grupy:

a). fizjologiczne

Hiperprolaktynemia nie zawsze świadczy o chorobie. Istnieje szereg fizjologicznych stanów, w których stężenie prolaktyny może przekraczać normę. Do podwyższenia poziomu prolaktyny w surowicy krwi może dochodzić w następujących sytuacjach:

• w czasie snu;
• podczas ciąży i laktacji – wzrost poziomu estrogenów podczas ciąży stymuluje rozrost komórek laktotropowych przysadki, co powoduje zwiększenie wydzielania prolaktyny;
• podczas stosunku płciowego;
• w wyniku drażnienia brodawek sutkowych;
• w sytuacjach stresowych – zarówno podczas stresu psychicznego, jak i fizycznego np. spowodowanego ciężkim wysiłkiem, operacją. Stres jest uważany za najczęstszą przyczynę łagodnego podwyższenia stężenia prolaktyny (<40 ng/ml);
• po spożyciu obfitego, bogatobiałkowego posiłku.

Podwyższone stężenie prolaktyny wynikające z powyższych stanów fizjologicznych jest przejściowe i nie podlega leczeniu.

b). farmakologiczne

Podwyższone stężenie prolaktyny może być skutkiem ubocznym stosowania bardzo wielu powszechnie dostępnych leków. Pierwszym krokiem w diagnostyce hiperprolaktynemii powinien być dokładnie przeprowadzony wywiad z pacjentem, mający na celu wykluczenie przyjmowania niektórych leków, jako potencjalnej (odwracalnej) przyczyny hiperprolaktynemii. Hiperprolaktynemia pojawia się najczęściej w trakcie terapii lekami modyfikującymi (hamującymi) wydzielanie dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym. Wynika to z faktu, że w warunkach fizjologicznych dopamina hamuje wydzielanie prolaktyny- zablokowanie receptorów dla dopaminy poprzez leki, zmniejsza jej stężenie w ośrodkowym układzie nerwowym, co skutkuje pojawianiem się hiperprolaktynemii. Do preparatów o takim działaniu zaliczamy:

• leki o działaniu przeciwpsychotycznym, szeroko wykorzystywane w terapii schorzeń psychicznych (haloperidol, chlorpromazyna, sulpiryd, risperidon);
• leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, imipramina);
• leki regulujące motorykę przewodu pokarmowego (metoklopramid, cyzapryd);
• leki wpływające na układ krążenia (metyldopa, werapamil, spironolakton);
• leki przeciwhistaminowe, wykorzystywane w terapii choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy (cymetydyna, ranitydyna);
• estrogeny;
• narkotyczne leki przeciwbólowe (metadon, morfina).

Należy podkreślić, że poziom indukowanej lekami hiperprolaktynemii może bardzo różnić się u poszczególnych pacjentów mimo zastosowania tego samego leku. 

c). patologiczne

Wśród czynników chorobowych, mogących leżeć u podłoża hiperprolaktynemii, na pierwszym miejscu należy wymienić guzy przysadki wydzielające prolaktynę (prolactinoma) o charakterze gruczolaków (nowotworów łagodnych). Wywodzą się one z komórek laktotropowych przysadki mózgowej i autonomicznie wydzielają prolaktynę, która w nadmiarze prowadzi do wystąpienia klinicznych cech hiperprolaktynemii. Prolactinoma stanowią około 50% guzów przysadki i najczęściej występują u kobiet w przedziale wiekowym 20-50 lat. Guzy przysadki wydzielające prolaktynę dzielimy w zależności od rozmiarów na:

• mikrogruczolaki (microprolactinoma)- o średnicy <1 cm. Ze względu na małe rozmiary, mikrogruczolaki zwykle nie dają objawów neurologicznych;
• makrogruczolaki (macroprolactinoma)– o średnicy >1 cm. Często przebiegają z zaburzeniami pola widzenia i bólami głowy. 

Badaniem z wyboru w diagnostyce guzów przysadki jest rezonans magnetyczny (MR) przysadki mózgowej. Wynika to z większej wartości diagnostycznej (w porównaniu z tomografią komputerową) tego badania- MR pozwala na zobrazowanie znacznie mniejszych zmian w przysadce. Tomografia komputerowa przysadki wykonywana jest wyłącznie u chorych z przeciwwskazaniami do MR np. u pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca (szczególnie starszego typu). 

Innymi schorzeniami, w przebiegu których może wystąpić hiperprolaktynemia, są:

• guzy mieszane przysadki, wydzielające jednocześnie prolaktynę i inne hormony (najczęściej hormon wzrostu);
• oponiaki i glejaki okolicy podwzgórzowo- przysadkowej- guzy te, rozrastając się mogą doprowadzić do zniszczenia szypuły przysadki, która łączy podwzgórze z przysadką. Skutkuje to zniesieniem hamującego wpływu produkowanej w podwzgórzu dopaminy, co przekłada się na wzrost stężenia prolaktyny;
• urazy i zmiany naczyniowe zlokalizowane w podwzgórzu;
• niewyrównana niedoczynność tarczycy- towarzyszy jej zwiększone wydzielanie tyreoliberyny, która pobudza wydzielanie prolaktyny;
• stany związane z zaburzonym metabolizmem wskutek niewydolności wątroby lub nerek (prolaktyna jest usuwana z organizmu głównie na drodze nerkowej);
• ektopowe wydzielanie prolaktyny przez niektóre nowotwory złośliwe np. raka płuc.

Hiperprolaktynemia – diagnostyka

Rozpoznanie hiperprolaktynemii powinno być stawiane na podstawie co najmniej dwóch niezależnych oznaczeń stężenia prolaktyny w surowicy krwi. U kobiet (niebędących w ciąży) stan ten rozpoznajemy, gdy stężenie prolaktyny we krwi wynosi >20 ng/ml, a u mężczyzn >15 ng/ml. Jak już wspomniano, stężenie prolaktyny we krwi jest zmienne i ściśle uzależnione od pory dnia, dlatego oznaczenie najlepiej jest wykonywać na czczo w godzinach porannych (między 8 a 10 rano). Z uwagi na fakt, że u kobiet stężenie prolaktyny we krwi zmienia się w trakcie cyklu miesiączkowego, badanie najlepiej jest wykonywać między 2 a 5 dniem cyklu (licząc od pierwszego dnia miesiączki). W dzień poprzedzający badanie nie powinno się wykonywać forsownych ćwiczeń fizycznych oraz należy powstrzymać się od współżycia seksualnego.   

Stopień podwyższenia stężenia prolaktyny w surowicy koreluje z klinicznym prawdopodobieństwem obecności guza przysadki wydzielającego prolaktynę:

• >200 ng/ml – rozpoznanie guza jest bardzo prawdopodobne;
• 150-200 ng/ml – rozpoznanie guza jest dość prawdopodobne;
• 25-150 ng/ml – rozpoznanie prolactinoma jest niepewne. W przypadku takich wartości prolaktyny wskazane jest wykonanie testu z metoklopramidem. Metoklopramid jest lekiem, który blokuje receptory dopaminowe i pobudza wydzielanie prolaktyny. Wykonuje się pomiar stężenia prolaktyny przed testem, a potem podaje pacjentowi doustnie 10 mg metoklopramidu. Następnie oznacza się stężenie prolaktyny po 60 i 120 minutach od podania leku – prawidłową reakcją organizmu jest wzrost stężenia prolaktyny od 2 do 6 razy w stosunku do jej stężenia przed podaniem metoklopramidu. Brak wzrostu stężenia prolaktyny lub niewielki wzrost (<2- krotny) może świadczyć o obecności guza przysadki wydzielającego prolaktynę i jest wskazaniem do dalszej diagnostyki w tym kierunku. Wzrost stężenia prolaktyny >6 razy w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na hiperprolaktynemię czynnościową. Jest to stan polegający na okresowym, nadmiernym wydzielaniu prolaktyny w reakcji na różnorodne bodźce, takie jak np. stres, któremu nie towarzyszą zmiany patologiczne w przysadce mózgowej. Leczenie hiperprolaktynemii czynnościowej jest kwestią sporną- nie stosuje się go rutynowo, lecz jedynie wówczas, gdy u pacjenta występują dokuczliwe objawy lub np. pacjentka stara się o zajście w ciążę. Zaleca się wówczas stosowanie małych dawek bromkoryptyny.  

Hiperprolaktynemia – leczenie

Leczeniem hiperprolaktynemii zajmują się endokrynolodzy. W każdym przypadku hiperprolaktynemii jej leczenie, jeśli to tylko możliwe, powinno być przyczynowe. Istnieją dwa zasadnicze sposoby leczenia hiperprolaktynemii – farmakologiczny z wykorzystaniem agonistów receptorów dopaminowych (leków wiążących się z receptorem dla dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym) oraz chirurgiczny, polegający na operacyjnym usunięciu guza przysadki wydzielającego prolaktynę. Trzecią możliwością terapeutyczną, w przypadku zdiagnozowania guza wydzielającego prolaktynę, jest radioterapia. Stosuje się ją jednak wyłącznie jako leczenie uzupełniające po zabiegu chirurgicznym, w przypadku gdy nie udało się usunąć guza w całości podczas operacji, a leczenie farmakologiczne nie przynosi rezultatu. Celem leczenia jest normalizacja stężenia prolaktyny w surowicy krwi, co powoduje ustąpienie objawów klinicznych i odzyskanie płodności. W przypadku guzów przysadki (zwłaszcza dużych rozmiarów) dodatkowym celem leczenia jest zahamowanie wzrostu guza i tym samym redukcja symptomów neurologicznych. 

Zapamiętaj: Hiperprolaktynemia nie zawsze świadczy o chorobie. Istnieje szereg fizjologicznych stanów, w których stężenie prolaktyny może przekraczać normę.

Terapię hiperprolaktynemii rozpoczynamy od małych dawek leków działających na receptor dopaminowy w mózgu, takich jak bromokryptyna (w Polsce najczęściej stosowana), pergolid, chinagolid lub kabergolina. Działają one poprzez zwiększenie stężenia dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, która ma działanie hamujące wydzielanie prolaktyny. Dawki leków stopniowo są zwiększane aż do osiągnięcia dawki zapewniającej pożądany efekt terapeutyczny. Agoniści receptora dopaminowego skutecznie redukują poziom prolaktyny, zmniejszają rozmiar guza, przywracają prawidłową funkcję gonad i są dobrze tolerowane przez chorych. Należy jednak podkreślić, że taki stan utrzymuje się jedynie podczas stosowania leku, a jego odstawienie w większości przypadków wiąże się z ponownym wzrostem stężenia prolaktyny, nawrotem objawów hipogonadyzmu oraz zwiększeniem rozmiarów guza. Lepsze długoterminowe efekty leczenia obserwujemy u pacjentów z microprolactinoma i u tych chorych można po kilku latach podjąć próbę odstawienia leku, stale monitorując poziom prolaktyny. Pacjenci z macroprolactinoma wymagają leczenia farmakologicznego do końca życia. U pacjentów leczonych agonistami dopaminy poziom prolaktyny w surowicy należy oceniać co 6 miesięcy, a rezonans magnetyczny przysadki i badanie pola widzenia wykonuje się początkowo co 1-2 lata, a następnie co 3-5 lat. 

Ze względu na możliwość wystąpienia licznych powikłań endokrynologicznych i neurologicznych, zabieg neurochirurgicznego usunięcia gruczolaka przysadki przeprowadzany jest jedynie w ściśle określonych wskazaniach:

• przy braku efektów leczenia farmakologicznego, braku tolerancji lub oporności na leki;
• przy dużej dynamice wzrostu guza;
• jeśli guz uciska skrzyżowanie nerwów wzrokowych i prowadzi do ograniczenia pola widzenia, które nie ustępuje po leczeniu farmakologicznym w dużej dawce;
• u kobiet z macroprolactinoma planujących ciążę (ciąża wiąże się z ryzykiem zwiększenia masy i objętości guza). 

Jeżeli hiperprolaktynemia powstała u danego pacjenta w konsekwencji przyjmowania określonych leków, wówczas endokrynolog we współpracy z lekarzem prowadzącym pacjenta np. psychiatrą, powinien ustalić, czy możliwe jest odstawienie leku lub zamienienie go na inny preparat, o mniejszych skutkach ubocznych. Hiperprolaktynemia powstała na podłożu dysfunkcji innych narządów np. w przebiegu niedoczynności tarczycy, z reguły ustępuje po wyrównaniu zaburzeń funkcji tego narządu (w tym przypadku- po włączeniu tyroksyny). 

*agonista – substancja łącząca się z receptorem i wywołująca reakcję w komórce (w przypadku leków działających na receptory dopaminowe jest to zwiększenie stężenia dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym). 

Hiperprolaktynemia jest zaburzeniem hormonalnym występującym u kobiet i mężczyzn i może ona towarzyszyć zarówno stanom fizjologicznym, jak i chorobowym. W diagnostyce przyczyn hiperprolaktynemii zawsze należy brać pod uwagę stosowanie leków, gdyż bardzo wiele powszechnie stosowanych przez chorych preparatów (zwłaszcza wykorzystywanych w leczeniu schorzeń psychicznych) może powodować podwyższenie stężenia prolaktyny. Drugą najczęstszą przyczyną hiperprolaktynemii jest gruczolak przysadki produkujący prolaktynę, który znacznie częściej diagnozowany jest u kobiet. Metodą z wyboru w leczeniu hiperprolaktynemii jest stosowanie agonistów receptora dopaminergicznego. Chirurgiczne usunięcie guza wykonuje się jedynie w określonych przypadkach, głównie u pacjentów nieodpowiadających na leczenie farmakologiczne.