Każdego dnia stykamy się z tysiącami różnego rodzaju drobnoustrojów, które są dla nas niewidoczne “gołym okiem”. To właściwemu funkcjonowaniu układu odpornościowego zawdzięczamy, że pomimo kontaktu z chorobotwórczymi patogenami, udaje nam się zachować zdrowie. Układ odpornościowy jest niezwykle złożonym systemem, utworzonym przez wiele rodzajów wyspecjalizowanych komórek. Jednym z nich są makrofagi – jakie pełnią one funkcje w naszym organizmie i gdzie się znajdują?
Co to są makrofagi?
Makrofagi są to komórki układu immunologicznego, wchodzące w skład zespołu komórek żernych, które wykazują zdolność do fagocytozy. Proces fagocytozy polega na migracji makrofagów do miejsca infekcji (zjawisko to określane jest mianem chemotaksji), wiązaniu się z patogenem (adhezji), a następnie jego pochłanianiu (fagocytozie) i niszczeniu. Pojęcie “fagocytoza” pochodzi od greckiego czasownika phagein oznaczającego “jeść”. Makrofagi wywodzą się z monocytów krwi obwodowej, które powstają z komórek macierzystych szpiku. Monocyty zaliczane są do krwinek białych i przebywają we krwi obwodowej jedynie kilkanaście godzin – po tym czasie przechodzą do tkanek, gdzie przekształcają się w makrofagi. Czas przeżycia makrofagów jest zróżnicowany i wynosi od kilku godzin do kilku lat, zależnie od przebiegu odpowiedzi immunologicznej, w której biorą udział.
Podział makrofagów
Na wstępie warto zaznaczyć, że makrofagi to bardzo heterogenna grupa komórek, występująca w wielu tkankach i pełniąca różnorodne funkcje. Makrofagi stanowią część tzw. układu siateczkowo-śródbłonkowego, czyli funkcjonalnej grupy komórek żernych związanych z różnymi tkankami naszego organizmu, których funkcją jest usuwanie bakterii i własnych obumarłych komórek w procesie fagocytozy
W zależności od rodzaju tkanki, w której makrofagi się osiedlą, wyróżniamy następujące ich postacie morfologiczne:
- komórki Browicza-Kupffera – są to makrofagi zlokalizowane w wątrobie, odpowiedzialne za oczyszczanie krwi z toksyn i patogenów;
- makrofagi pęcherzykowe – obecne w płucach;
- makrofagi otrzewnowe – w jamie otrzewnej;
- makrofagi zatokowe – zlokalizowane w śledzionie i węzłach chłonnych;
- osteoklasty – tzw. komórki kościogubne, które zlokalizowane są w kościach. Ich funkcją jest resorpcja (niszczenie) tkanki kostnej, co umożliwia ciągłą odbudowę kości i ich regenerację np. po złamaniach;
- komórki mikrogleju – makrofagi obecne w ośrodkowym układzie nerwowym, wykazujące działanie neuroprotekcyjne (chroniące komórki nerwowe przed różnego rodzaju uszkodzeniami);
- synowiocyty – makrofagi zlokalizowane w obrębie błony maziowej torebki stawowej, odpowiedzialne za absorpcję i degradację patogenów i resztek z jamy stawowej.
Ponadto, w zależności od pełnionej funkcji, makrofagi możemy podzielić na dwa rodzaje:
- makrofagi osiadłe (tkankowe) – zaliczamy do nich osteoklasty, komórki Browicza-Kupffera, makrofagi sercowe, płucne, otrzewnowe, a także komórki mikrogleju;
- makrofagi wolne (migrujące) – pojawiają się w odpowiedzi na obecność stanu zapalnego. Pod wpływem stymulacji np. poprzez cytokiny prozapalne, osiadłe makrofagi przekształcają się w
- makrofagi wolne, które migrują do miejsca infekcji (stanu zapalnego) i tam przekształcają się w makrofagi aktywowane, które wykazują dużą zdolność do fagocytozy.
Z uwagi na fakt, że makrofagi osiedlają się w tkankach i narządach wewnętrznych, w rutynowym badaniu morfologii krwi nie da się zbadać ich poziomu. W morfologii krwi można jednak oznaczyć liczbę monocytów, czyli komórek, z których bezpośrednio wywodzą się makrofagi. Makrofagi widoczne są jedynie w badaniu histopatologicznym, czyli w wycinku tkanki uzyskanym na drodze biopsji i oglądanym pod mikroskopem w dużym powiększeniu. Obecność makrofagów stwierdza się także w badaniu popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL), które dokładniej zostało omówione w dalszej części artykułu.
*cytokiny – małe cząsteczki, które pośredniczą w przekazywaniu sygnałów między komórkami, indukują wzrost i różnicowanie się komórek, a także indukują procesy zapalne.
Jakie funkcje pełnią makrofagi?
Jak już wspomniano, najważniejszą funkcją makrofagów jest udział w procesach odpornościowych organizmu. Makrofagi uczestniczą zarówno w procesach odporności wrodzonej (nieswoistej), jak i nabytej (swoistej). Odporność wrodzona stanowi pierwszą linię obrony przeciwko infekcjom. Rozwija się szybko, prowadzi do ostrej odpowiedzi zapalnej, ale nie posiada pamięci – w tym typie odporności organizm “nie zapamiętuje”, że już kiedyś miał kontakt z danym patogenem. Odporność nabyta rozwija się wolno, jest wysoce specyficzna i charakteryzuje się zdolnością “zapamiętywania” patogenów, które wcześniej już atakowały organizm, czyli wykazuje pamięć immunologiczną. Konsekwencją tego jest bardzo szybkie pozbywanie się drobnoustrojów przy kolejnym ich wtargnięciu do organizmu.
W rzeczywistości, oba procesy odpornościowe przebiegają w organizmie jednocześnie i współpracują ze sobą. Makrofagi są komórkami żernymi, które wykazują zdolność do fagocytowania i niszczenia drobnoustrojów, martwych komórek i pozostałości komórkowych, przez co stanowią niezwykle istotny element odporności nieswoistej. Są “pierwszą linią obrony” w przypadku kontaktu z patogenem, niezwykle szybko migrując do miejsca infekcji i rozpoczynając proces fagocytozy. Z drugiej strony, makrofagi pełnią także ważną rolę w przebiegu odporności swoistej (nabytej), wykazują bowiem zdolność do prezentacji antygenów limfocytom T. Proces ten polega na przetwarzaniu antygenów obcych np. pochodzących od bakterii, poprzez degradowanie ich do krótkich, liniowych peptydów, które następnie są przemieszczane na powierzchnię makrofagów i prezentowane innym komórkom układu odpornościowego – limfocytom T. Poprzez obecność specyficznych receptorów na powierzchni makrofagów prezentujących antygen, limfocyty T je rozpoznają i pobudzają limfocyty B do proliferacji. Limfocyty B różnicują się do komórek plazmatycznych i wytwarzają duże ilości przeciwciał neutralizujących patogeny. W ten sposób dochodzi do rozwoju odporności swoistej, która w przypadku ponownego kontaktu z patogenem chroni organizm przed rozwojem infekcji.
Makrofagi odpowiedzialne są także za regulowanie odpowiedzi immunologicznej (czynności) innych komórek poprzez wydzielanie różnego rodzaju substancji, do których zaliczamy:
- interleukiny;
- substancje bakteriobójcze produkowane na skutek aktywacji makrofagów, np. nadtlenek wodoru, lizozym. Są one bardzo istotne w procesie wewnątrzkomórkowego zabijania patogenów;
- związki biorące udział w procesach zapalnych, m.in. takie enzymy jak elastaza, kolagenaza, kwaśne hydrolazy.
Makrofagi mogą zarówno pobudzać, jak i hamować odpowiedź immunologiczną organizmu. Dzięki zdolności do produkcji wielu rodzajów enzymów i cytokin prozapalnych, makrofagi mogą uczestniczyć w rozwoju reakcji zapalnych, które leżą u podłoża chorób autoimmunologicznych, takich jak m.in. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy. Dokładna rola makrofagów w rozwoju tych zaburzeń nie została jeszcze poznana, ale podejrzewa się, że w pewnym stopniu odpowiada za nie obniżenie wydajności procesu fagocytozy i usuwania z organizmu autoreaktywnych limfocytów T i B, które błędnie zaczęły rozpoznawać własne tkanki jako obce i produkować skierowane przeciwko nim przeciwciała. Innym mechanizmem, odpowiedzialnym np. za rozwój zmian zapalnych w błonie śluzowej jelit w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna, jest nadmierna produkcja cytokin prozapalnych przez makrofagi.
*antygeny – substancje indukujące odpowiedź immunologiczną organizmu. Antygenami mogą być m.in. białka, cukry, lipidy, fragmenty komórek. Mikroorganizmy posiadają na swej powierzchni wiele różnych antygenów, które są rozpoznawane przez układ odpornościowy.
*peptydy – krótkie fragmenty białek, składające się z kilku lub kilkunastu reszt aminokwasowych.
*limfocyty T – komórki układu odpornościowego powstające i dojrzewające w grasicy, które zapewniają ochronę przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym (wirusom i niektórym bakteriom) oraz wspomagają odpowiedź limfocytów B i produkcję przez nich przeciwciał.
*limfocyty B – komórki układu odpornościowego produkowane w szpiku kostnym, wykazujące zdolność do przekształcania się w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała.
*komórki plazmatyczne – na skutek pobudzenia limfocytów B przez antygen, dochodzi do ich proliferacji i przekształcenia się w komórki plazmatyczne, które wykazują zdolność do produkcji przeciwciał. Komórki te pełnią rolę “fabryk” produkujących duże ilości przeciwciał, które są zdolne do odpowiedzi na antygen dopiero po ponownym kontakcie z danym patogenem.
*interleukiny – cytokiny wytwarzane głównie przez leukocyty (białe krwinki).
*autoreaktywne limfocyty – limfocyty, które są zdolne rozpoznawania autoantygenów, czyli antygenów własnych organizmu. Ich obecność może prowadzić do niszczenia różnych tkanek i narządów, co skutkuje rozwojem chorób o podłożu autoimmunologicznym.
Makrofagi w płucach
W płucach występują dwie odrębne populacje makrofagów:
- makrofagi pęcherzykowe – stanowią najważniejszy typ makrofagów tkanki płucnej i zlokalizowane są w świetle pęcherzyków płucnych, w których zachodzi wymiana gazowa. Ich położenie w obwodowej części płuc pozwala na oczyszczanie dróg oddechowych z drobnoustrojów, martwych komórek i innych unoszących się w powietrzu cząstek (np. pyłu, cząsteczek dymu tytoniowego) poprzez fagocytozę;
- makrofagi śródmiąższowe – znajdują się w miąższu płuc, czyli pomiędzy komórkami nabłonka pęcherzyków płucnych a naczyniami włosowatymi, gdzie stykają się z innymi komórkami układu odpornościowego, m.in. limfocytami.
Makrofagi pęcherzykowe są najlepiej poznaną populacją makrofagów płucnych, ponieważ można je stosunkowo łatwo uzyskać do badania za pomocą badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (bronchoalveolar lavage – BAL). Badanie to polega na podaniu do oskrzeli podczas bronchoskopii około 200 ml roztworu soli fizjologicznej i odessaniu go. Wraz z płynem zostają odessane również komórki znajdujące się w oskrzelach i pęcherzykach płucnych, w tym m.in. makrofagi. Analiza składu płynu i rodzajów występujących w nim komórek wykorzystywana jest w diagnostyce różnych chorób układu oddechowego, w tym m.in. sarkoidozy oraz pylicy.
Zapamiętaj: Makrofagi odpowiedzialne są także za regulowanie odpowiedzi immunologicznej (czynności) innych komórek poprzez wydzielanie różnego rodzaju substancji.
Makrofagi śródmiąższowe są mniej poznane, ponieważ lokalizacja w miąższu płucnym uniemożliwia uzyskanie ich do analizy podczas badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych.
Zwiększoną liczbę makrofagów płucnych stwierdza się w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) – częstym schorzeniu dróg oddechowych, charakteryzującym się trwałym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe, które wiąże się nasiloną odpowiedzią zapalną płuc na szkodliwe pyły i gazy, w tym głównie dym tytoniowy. Najprawdopodobniej za zwiększoną liczbę aktywowanych makrofagów w przebiegu POChP odpowiadają cząstki drażniące zawarte w dymie tytoniowym, które inicjują przewlekły proces zapalny. Makrofagi w POChP przyczyniają się do rozwoju włóknienia wokół oskrzeli oraz rozedmy – nieodwracalnego zniszczenia końcowych, drobnych dróg oddechowych, co prowadzi do zastępowania zdrowej tkanki płucnej pęcherzami rozedmowymi. Zniszczenie miąższu płuc prowadzi do zaburzeń wymiany gazowej i może skutkować rozwojem niewydolności oddechowej. Do niszczenia tkanki płucnej dochodzi za pośrednictwem wydzielanych przez makrofagi cytokin prozapalnych oraz enzymów – proteaz, które prowadzą do destrukcji ścian pęcherzyków płucnych.
Makrofagi w oskrzelach
W warunkach fizjologicznych makrofagi licznie występują także w oskrzelach, gdzie odpowiadają za fagocytowanie przedostających się wraz z wdychanym powietrzem czynników wziewnych, takich jak dym tytoniowy, alergeny oraz różnego rodzaju pyły. Makrofagi zlokalizowane w oskrzelach mogą uczestniczyć w patogenezie astmy oskrzelowej – choroby charakteryzującej się przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych, która objawia się świszczącym oddechem, dusznością, uczuciem ściskania w klatce piersiowej i kaszlem. W przebiegu astmy dochodzi do zwiększenia rekrutacji i napływu makrofagów do oskrzeli, które wraz z płytkami krwi i limfocytami syntetyzują tzw. czynniki uwalniające histaminę. Substancja ta prowadzi do skurczu oskrzeli, klinicznie manifestującego się uczuciem duszności. Bardzo istotny jest także wpływ makrofagów na eozynofile, czyli rodzaj białych krwinek uczestniczący m.in. w reakcjach alergicznych. Eozynofile pod wpływem stymulacji mediatorami wydzielanymi przez makrofagi, produkują duże ilości leukotrienów – związków prowadzących do skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych oraz zwiększenia przepuszczalności naczyń włosowatych, co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych w drogach oddechowych i prowadzi do utrudnienia przepływu powietrza.
Czy wiesz że: histiocyty są rodzajem makrofagów występujących w pobliżu naczyń krwionośnych, a ich nazwa pochodzi z języka greckiego, w którym histos oznacza “tkankę”, a kýtos - “naczynie”?
Rolę makrofagów w patogenezie astmy oskrzelowej potwierdza fakt, że w badaniu popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych u osób chorujących na astmę stwierdza się znacznie większą liczbę makrofagów niż u osób zdrowych.
Makrofagi są rodzajem komórek fagocytarnych powstających z monocytów, które wykazują różnorodne funkcje i mogą wpływać na wiele procesów toczących się w organizmie, zarówno w zdrowiu, jak i w chorobie. Poprzez zdolność do fagocytozy i niszczenia drobnoustrojów stanowią bardzo ważny element odporności nieswoistej, a dzięki prezentacji antygenów limfocytom T, uczestniczą także w procesach odporności swoistej. Ze względu na fakt, że komórki te mogą zarówno hamować, jak i pobudzać działanie układu odpornościowego, zaburzenia w funkcjonowaniu makrofagów stanowią element patogenetyczny wielu chorób, w tym m.in reumatoidalnego zapalenia stawów, a także schorzeń układu oddechowego.