Albinizm, czyli inaczej bielactwo wrodzone uogólnione, jest to grupa chorób cechująca się zaburzeniami funkcji enzymów niezbędnych do wytwarzania melaniny – brunatnego pigmentu, znajdującego się w naszej skórze, włosach i tęczówce oka. Osoby cierpiące na albinizm (albinosi), ze względu na wrodzone zaburzenia w wytwarzaniu melaniny, są bardzo wrażliwe na promieniowanie ultrafioletowe i przez całe życie muszą stosować ochronę przeciwsłoneczną. Jednym ze schorzeń, w przebiegu którego występuje albinizm, jest zespół Hermańskiego-Pudlaka. Jak często występuje ta choroba i czy jest ona dziedziczna?
Co to jest zespół Hermańskiego-Pudlaka?
Zespół Hermańskiego-Pudlaka jest bardzo rzadkim schorzeniem o podłożu genetycznym, charakteryzującym się współwystępowaniem albinizmu, problemów ze wzrokiem oraz zaburzeń funkcjonowania płytek krwi, prowadzących do przedłużonego czasu krwawienia. U niektórych pacjentów z tym rozpoznaniem mogą wystąpić także inne komplikacje zdrowotne, takie jak choroby zapalne jelit, włóknienie płuc czy choroby nerek.
Zespół Hermańskiego-Pudlaka występuje w populacji światowej (poza obszarem Puerto Rico) z częstością 1-9: 1 000 000 żywych urodzeń (jednakowo często u noworodków płci męskiej, jak i żeńskiej). U osób pochodzących z obszaru północno-zachodniego Puerto Rico, zespół Hermańskiego-Pudlaka występuje u 1 na 1800 osób. Uważa się, że 1 na 21 osób urodzonych na tamtym obszarze jest nosicielem zmutowanego genu HPS1. Tak duże rozpowszechnienie choroby na terenie wyspy Puerto Rico wynika prawdopodobnie z tzw. “efektu założyciela”. Jest to sytuacja, w której nowa populacja zostaje ustanowiona przez kilkoro osobników kolonizujących dany teren. Rozmnażają się oni między sobą, co powoduje, że różnorodność genetyczna (zmienność odmian genów) w takiej populacji jest niewielka. Jeżeli zdarzy się, że dwoje nosicieli choroby ma ze sobą potomstwo, wówczas ich dzieci mogą odziedziczyć dwie zmutowane kopie genu i rozwinąć objawy choroby.
Zespół ten został po raz pierwszy opisany w 1959 roku przez dwóch czechosłowackich lekarzy – doktora Hermańskiego i doktora Pudlaka.
Objawy zespołu Hermańskiego-Pudlaka
Jak dotąd zidentyfikowano 10 różnych genów, których mutacje mogą prowadzić do rozwoju zespołu Hermańskiego-Pudlaka, dlatego wyróżniamy aż 10 podtypów tego schorzenia. Pacjenci mogą manifestować bardzo różnorodne objawy kliniczne, których nasilenie jest zmienne u różnych chorych (nie wszystkie symptomy muszą być obecne u wszystkich pacjentów).
W niektórych podtypach zespołu, objawy kliniczne pojawiają się krótko po urodzeniu, zaś w innych mogą wystąpić dopiero po kilku latach. Do typowych objawów zespołu Hermańskiego-Pudlaka zaliczamy:
- albinizm skórno-oczny – u pacjentów występuje zróżnicowany poziom hipopigmentacji. Część chorych ma bardzo jasną skórę i białe włosy oraz czerwone zabarwienie tęczówek oczu (pochodzące od naczyń krwionośnych “przeświecających” przez tęczówkę), podczas gdy u innych niedobór melaniny może być ograniczony jedynie do oczu. Stopień nasilenia albinizmu
- uzależniony jest od typu mutacji u konkretnego pacjenta;
- znacznie obniżona ostrość wzroku (aż do całkowitej ślepoty) – jest wynikiem nieprawidłowego rozwoju siatkówki i nerwów wzrokowych. Chorzy z zespołem Hermańskiego-Pudlaka, podobnie jak osoby z innymi typami albinizmu, cierpią także na światłowstręt (nadwrażliwość oczu na światło), wynikający z niedoboru melaniny w tęczówce oka;
- oczopląs – są to mimowolne, niekontrolowane ruchy gałek ocznych. Oczopląs może nasilać się w sytuacjach zmęczenia i stresu;
- łatwe powstawanie siniaków na skórze, często bez poprzedzającego urazu;
- krwawienia z dziąseł i nosa;
- przedłużające się krwawienia po ekstrakcji zębów, zabiegach chirurgicznych, wydłużone krwawienia miesiączkowe u kobiet.
Wyżej wymieniona skłonność do nadmiernego i przedłużonego krwawienia wynika z występującego w tym schorzeniu defektu płytek krwi. Płytki krwi są to komórki uczestniczące w procesach krzepnięcia krwi. Prawidłowa liczba i funkcja płytek jest niezbędna do wytworzenia poprzez ich agregację (zlepianie) się tzw. czopa płytkowego, który w mechaniczny sposób tamuje krwawienie. Poza agregacją, płytki wydzielają także szereg substancji chemicznych stymulujących powstawanie skrzepu, takich jak m.in. serotonina, wapń, fosforany. Substancje te magazynowane są w ziarnistościach płytek krwi i uwalnianie w razie powstania krwawienia. W zespole Hermańskiego-Pudlaka płytki krwi pozbawione są wyżej wymienionych ziarnistości – nie uwalniają żadnych substancji, co prowadzi do zaburzeń krzepnięcia krwi i skutkuje przedłużającymi się krwawieniami. Brak ziarnistości płytkowych stwierdzany jest w badaniu pod mikroskopem elektronowym.
- ból brzucha, biegunki, utrata masy ciała – objawy te świadczą o chorobie zapalnej jelit, która występuje u około 15% pacjentów z zespołem Hermańskiego-Pudlaka. Pierwsze objawy choroby zapalnej jelit pojawiają się z reguły u pacjentów około 15-20 roku życia;
- włóknienie płuc – występuje jedynie w niektórych podtypach choroby (u osób z mutacją genu HPS1 lub HPS4). Zwłóknienie płuc polega na “bliznowaceniu” tkanki płucnej (zastępowaniu prawidłowego miąższu płuc przez tkankę łączną włóknistą), co uniemożliwia płucom właściwe kurczenie się i rozszerzanie podczas wdechu i wydechu. Objawami włóknienia płuc są:duszność (subiektywne uczucie braku powietrza), przewlekły, suchy kaszel, spłycenie oddechu, łatwa męczliwość i ograniczenie wydolności fizycznej, przewlekłe zmęczenie.
Włóknienie płuc jest najcięższym, nieodwracalnym powikłaniem choroby i pojawia się zwykle u pacjentów w 4-5 dekadzie życia. Poza wyżej wymienionymi komplikacjami zdrowotnymi, u części pacjentów z zespołem Hermańskiego-Pudlaka mogą występować także choroby nerek oraz problemy kardiologiczne (będące najczęściej powikłaniem włóknienia płuc).
Przyczyny zespołu Hermańskiego-Pudlaka
Do rozwoju zespołu Hermańskiego-Pudlaka prowadzi mutacja któregokolwiek z poniższych 10 genów:
- HPS1 – mutacje tego genu odpowiadają za blisko 75% przypadków choroby u mieszkańców północno-zachodniego Puerto Rico;
- AP3B1;
- HPS3;
- HPS4;
- HPS5;
- HPS6;
- DTNBP1;
- BLOC1S3;
- PLDN1;
- AP3D1.
Dokładne funkcje powyższych genów nie zostały jeszcze dostatecznie poznane, ale uważa się, że odpowiedzialne są one za powstawanie tzw. kompleksów organelli związanych z lizosomami, których funkcją jest m.in. transport białek wewnątrzkomórkowych. Do kompleksów organelli związanych z lizosomami zaliczamy m.in. melanosomy (odpowiadają za produkcję melaniny) oraz ziarnistości wewnątrz płytek krwi. Na skutek mutacji genetycznych dochodzi do zaburzenia transportu białek wewnątrz komórek – powstają niedojrzałe, nieprawidłowe melanosomy, co przekłada się na zmniejszoną pigmentację skóry i włosów u pacjentów z zespołem Hermańskiego-Pudlaka. Brak ziarnistości wewnątrz płytek krwi prowadzi do zaburzeń krzepnięcia i przedłużających się krwawień.
Czy wiesz że: inną chorobą o podłożu genetycznym, w przebiegu której obserwowany jest albinizm, jest zespół Chediaka-Higashiego?
Uważa się, że zmiany układowe pod postacią zapalenia jelit oraz włóknienia płuc wynikają z gromadzenia się w tym narządach lipofuscyny – brązowego barwnika, powstającego najprawdopodobniej w procesie utleniania lipidów i lipoprotein. Poznanie dokładnego mechanizmu, w którym lipofuscyna wpływa na rozwój obu powikłań, wymaga przeprowadzenia dalszych badań.
*lizosomy – organella wewnątrzkomórkowe otoczone pojedynczą błoną i wypełnione enzymami hydrolitycznymi (odpowiedzialnymi za degradację białek, tłuszczów, węglowodanów i kwasów nukleinowych). Główną funkcją lizosomów jest trawienie zbędnych dla komórki substancji.
Czy zespół Hermańskiego-Pudlaka jest dziedziczny?
Zespół Hermańskiego-Pudlaka dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że do wystąpienia choroby niezbędne jest odziedziczenie dwóch kopii zmutowanego genu (od obojga rodziców). Jeżeli zarówno matka, jak i ojciec, są nosicielami zmutowanego genu, każde z ich potomków ma:
- 25% ryzyko rozwoju pełnoobjawowej choroby (odziedziczenia dwóch zmutowanych kopii genu);
- 50% ryzyko nosicielstwa (odziedziczenia tylko jednej wadliwej kopii genu, od jednego z rodziców);
- 25% szans odziedziczenia dwóch prawidłowych kopii genu.
Ryzyko jest takie samo dla każdej ciąży.
Leczenie zespołu Hermańskiego-Pudlaka
Pomimo zidentyfikowania podłoża genetycznego choroby, jak dotąd nie opracowano metody skutecznego leczenia przyczynowego zespołu Hermańskiego-Pudlaka. Możliwe jest objawowe leczenie choroby, koncentrujące się na poprawianiu jakości życia pacjentów i zapobieganiu powikłaniom. Ze względu na wieloukładowy charakter schorzenia, pacjent z zespołem Hermańskiego-Pudlaka powinien pozostawać pod stałą opieką pulmonologa, hematologa, okulisty, dermatologa, gastroenterologa oraz genetyka. Pacjentki z tym rozpoznaniem dodatkowo wymagają regularnej kontroli ginekologicznej, ponieważ przedłużające się i obfite krwawienia miesiączkowe zagrażają rozwojem niedokrwistości i wymagają leczenia (np. poprzez stosowanie preparatów hormonalnych).
Ze względu na występujący defekt płytek krwi, pacjenci z zespołem Hermańskiego-Pudlaka bezwzględnie powinni unikać zażywania leków o działaniu przeciwpłytkowym, takich jak kwas acetylosalicylowy (aspiryna) oraz inne popularne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ibuprofen, naproksen, indometacyna). Leki te upośledzają agregację płytek krwi, przez co mogą wydłużać i nasilać krwawienie. U części pacjentów z nadmiernymi, obfitymi krwawieniami pomocne jest stosowanie desmopresyny. Lek ten działa obkurczająco na naczynia krwionośne oraz przyczynia się do uwalniania czynników krzepnięcia krwi. W przypadku częstych i obfitych krwawień można rozważyć przetoczenie pacjentowi koncentratu krwinek płytkowych.
Pacjenci obciążeni mutacją genu HPS1 lub HPS4 mają największe ryzyko rozwoju włóknienia płuc. Wraz z postępem włóknienia tkanki płucnej chorzy mogą wymagać wsparcia oddechowego w postaci tlenoterapii. Pacjenci z zespołem Hermańskiego-Pudlaka powinni corocznie szczepić się przeciwko grypie oraz pneumokokom, ponieważ przy towarzyszącym włóknieniu płuc, każda infekcja dróg oddechowych może być groźna dla życia. Nieleczone włóknienie płuc prowadzi do zgonu między 45 a 55 rokiem życia, a jedyną szansę dla tych pacjentów stanowi przeszczep płuc.
Występujący u pacjentów z zespołem Hermańskiego-Pudlaka niedobór melaniny powoduje, że ich skóra jest niezwykle podatna na uszkodzenia wywoływane przez promieniowanie ultrafioletowe. Z tego powodu chorzy powinni przez całe życie stosować ochronę przeciwsłoneczną polegającą na aplikowaniu na skórę preparatów z wysokim filtrem UV (minimum SPF 50), noszeniu okularów z filtrem UV oraz zakładaniu odpowiedniej odzieży ochronnej (ubrania z długimi rękawami i nogawkami, ochrona głowy). Pacjenci powinni unikać ekspozycji na słońce w godzinach największego nasłonecznienia (między 10 a 15). w Ze względu na zwiększone ryzyko powstawania nowotworów skóry u tej grupy pacjentów, niezbędna jest systematyczna kontrola dermatologiczna zmian skórnych.
Zapamiętaj: Zespół Hermańskiego-Pudlaka dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny
Niezwykle ważnym elementem opieki nad pacjentem z zespołem Hermańskiego-Pudlaka jest kontrola okulistyczna – korygowanie wady wzroku poprzez dobór okularów o odpowiedniej mocy oraz operacyjne leczenie zeza (u części chorych).
Zespół Hermańskiego-Pudlaka to rzadkie schorzenie o podłożu genetycznym, którego typowymi manifestacjami klinicznymi są albinizm oraz zaburzenia funkcji płytek krwi. Zidentyfikowano aż 10 różnych genów, których mutacje prowadzą do rozwoju tego schorzenia, a rodzaj objawów i ich nasilenie u konkretnego pacjenta zależy od typu odziedziczonej mutacji. Najgroźniejszym powikłaniem zespołu, występującym u części chorych i znacznie skracającym długość ich życia jest włóknienie płuc. Na dzień dzisiejszy nie istnieje terapia umożliwiająca trwałe wyleczenie zespołu Hermańskiego-Pudlaka, a opieka nad pacjentem polega na zapobieganiu krwawieniom, stosowaniu ochrony przeciwsłonecznej, korygowaniu wad wzroku oraz regularnym przeprowadzaniu kontroli specjalistycznych.